Η Ρόζα Εσκενάζυ γεννήθηκε ως Σάρα Σκιναζί. Ήταν παιδί μιας φτωχής εβραϊκής οικογένειας της Κωνσταντινούπολης. Σ’ ολόκληρη τη διάρκεια της καριέρας της έκρυβε την πραγματική ημερομηνία της γέννησής της και ισχυριζόταν ότι γεννήθηκε το 1910. Το πιθανότερο είναι ότι γεννήθηκε ανάμεσα στο 1895 και το 1897.
Λίγο μετά τις αρχές του αιώνα, η οικογένεια Σκιναζί μετακόμισε στη Θεσσαλονίκη, η οποία τότε βρισκόταν ακόμη υπό Οθωμανική κυριαρχία. Ο Αβραάμ Σκιναζί βρήκε δουλειά σε ένα εργοστάσιο επεξεργασίας βάμβακος, ενώ συγχρόνως έκανε διάφορες περιστασιακές δουλειές για να βελτιώσει την οικονομική κατάσταση της οικογένειάς του. Την εποχή αυτή, εμπιστεύτηκε τη νεαρή Σάρα σε μια κοπέλα της γειτονιάς, που δίδασκε γραφή και ανάγνωση σε διάφορα κορίτσια. Τα μαθήματα αυτά αποτέλεσαν τη μόνη τυπική εκπαίδευση της Ρόζας.
Στα μέσα της δεκαετίας του ’20 κατέβηκε στην Αθήνα κι έπιασε δουλειά ως τραγουδίστρια στα στέκια των μουσικών της προσφυγιάς. Ο Παναγιώτης Τούντας δεν άργησε να την ανακαλύψει κι έτσι το 1928-29 έκανε τις πρώτες της ηχογραφήσεις.
Οι δύο πρώτες ηχογραφήσεις της Ρόζας για τη Columbia, το «Μαντίλι Καλαματιανό» και το «Κόφτηνε Ελένη την Ελιά» (περίπου το 1928) σηματοδότησαν την απαρχή μιας μεγάλης πορείας στη δισκογραφία, η οποία θα συνεχιζόταν σχεδόν μέχρι τη δεκαετία του 1960.
Γρήγορα έγινε αρκετά γνωστή και κατά τη δεκαετία του 1930 ηχογράφησε πάνω από 500 ρεμπέτικα, σμυρναίικα και δημοτικά τραγούδια, ενώ συνεργάστηκε με μεγάλους συνθέτες της Σμύρνης και της Πόλης, όπως ο Κώστας Σκαρβέλης, ο Ιάκωβος Μοντανάρης, ο Ιωάννης Δραγάτσης (ή Ογδοντάκης), ο Κώστας Τζόβενος, ο Σπύρος Περιστέρης, ο Κώστας Καρίπης, ο Γρηγόρης Ασίκης, ο Σωτήρης Γαβαλάς, ο Μανώλης Χρυσαφάκης, ο Βαγγέλης Παπάζογλου και άλλοι.
Λίγο αφότου ξεκίνησε τις ηχογραφήσεις, η Ρόζα άρχισε επίσης να εμφανίζεται στο κέντρο «Ταΰγετος» στην Αθήνα ιδιοκτησίας της οικογένειας Σερελέα. Η Ρόζα Εσκενάζυ έβγαζε το άνευ προηγουμένου ποσό των 200 δραχμών κάθε βράδυ. Πολλά χρόνια αργότερα, εμπιστεύτηκε στον βιογράφο της, τον Κώστα Χατζηδουλή, ότι θα έπρεπε να είχε γίνει πλουσιότερη μόνο και μόνο από τις εμφανίσεις της, αλλά είχε αδυναμία στα ακριβά κοσμήματα και ξόδευε μεγάλο μέρος από το εισόδημά της σ’ αυτά.
Καθώς εξελισσόταν η καριέρα της, η Ρόζα Εσκενάζυ υπέγραψε αποκλειστικό συμβόλαιο με την Columbia Records, περίπου το 1931 ή 1932. Σύμφωνα με τους όρους του συμβολαίου, έπρεπε να γραμμοφωνεί 40 τραγούδια τον χρόνο και να λαμβάνει 5% για καθένα δίσκο που πουλιόταν. Την εποχή εκείνη, ήταν η μοναδική τραγουδίστρια που είχε συνάψει συμφωνία για ποσοστά με μια δισκογραφική εταιρεία.
Τα τραγούδια της περιείχαν και κάποια αιχμηρότητα και μάλιστα ένα από αυτά, το «Πρέζα όταν Πιείς» λογοκρίθηκε από τον ίδιο τον δικτάτορα Ιωάννη Μεταξά. Ως αποτέλεσμα της απόφασης αυτής, πολλοί άλλοι καλλιτέχνες του ρεμπέτικου περιθωριοποιήθηκαν, ενώ το καινούριο ρεύμα μέσα στο πλαίσιο του ρεμπέτικου, το οποίο εκπροσωπούσε ο Βασίλης Τσιτσάνης, θα κέρδιζε έδαφος μετά τον Πόλεμο.
Το 1940 η Ιταλία εισέβαλε στην Ελλάδα και το 1941 ο γερμανικός στρατός κατέλαβε τη χώρα. Παρά το καταπιεστικό καθεστώς της Κατοχής, η Ρόζα Εσκενάζυ συνέχισε να εμφανίζεται και το 1942 μάλιστα άνοιξε το δικό της μουσικό κέντρο, το «Κρυστάλ», μαζί με τον γιο της τον Παράσχο, με τον οποίο είχαν επανασυνδεθεί στο μεταξύ. Μολονότι ήταν Εβραία, κατάφερε να βγάλει ένα πλαστό πιστοποιητικό γεννήσεως. Ωστόσο εκείνο που διασφάλισε την προστασία της ήταν η σχέση της με έναν Γερμανό αξιωματικό.
Η Ρόζα Εσκενάζυ όμως δεν ήταν συνεργάτιδα των Γερμανών. Κατάφερε να γλυτώσει αρκετούς Εβραίους στην Αθήνα και τη Θεσσαλονίκη. Ανάμεσα σ’ εκείνους που έσωσε η Ρόζα από τη μεταφορά τους στο Άουσβιτς ήταν και η δική της οικογένεια. Το 1943 όμως η κάλυψή της κατέρρευσε και τη συνέλαβαν. Παρέμεινε τρεις μήνες στη φυλακή και στη συνέχεια την άφησαν ελεύθερη, μετά από τις συντονισμένες προσπάθειες του Γερμανού εραστή της αλλά και του γιου της. Κρυβόταν για το υπόλοιπο διάστημα έως το τέλος του πολέμου, φοβούμενη ότι θα μπορούσε να συλληφθεί ξανά από τους Γερμανούς.
Η Ρόζα Εσκενάζυ πέρασε ήρεμα τα τελευταία χρόνια της ζωής της στο σπίτι της στην Κηπούπολη, μαζί με τον Χρήστο Φιλιππακόπουλο. Παρόλο που είχε γεννηθεί Εβραία, βαπτίστηκε Ορθόδοξη Χριστιανή το 1976 και πήρε το όνομα Ροζαλία Εσκενάζυ. Τα επόμενα δύο χρόνια άρχισε να εμφανίζει σημάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ και συχνά έχανε τον προσανατολισμό της καθώς επέστρεφε στο σπίτι της.
Το καλοκαίρι του 1980 έπεσε κάτω και έσπασε το γοφό της. Έμεινε στο νοσοκομείο για τρεις μήνες, με τον Χρήστο να βρίσκεται διαρκώς δίπλα της για να τη φροντίζει. Επέστρεψε για λίγο καιρό στο σπίτι της, αλλά στη συνέχεια ξαναβρέθηκε σε μια ιδιωτική κλινική εξαιτίας μιας μόλυνσης. Άφησε την τελευταία της πνοή στην κλινική αυτή στις 2 Δεκεμβρίου του 1980.
